Esteatose hepática

Mecanismo patológico geral

O conceito reutilizável primeiro, a aplicação a esta doença depois. Separar os dois é o que permite reconhecer o mesmo mecanismo em outro órgão.

• Acúmulo intracelular

  A célula passa a conter mais de alguma substância do que consegue metabolizar ou exportar. Isso acontece por três caminhos: a oferta aumenta, a via de processamento falha, ou a via de exportação trava. O acúmulo em si costuma ser reversível; ele importa porque desloca organelas, distorce a arquitetura e sinaliza qual etapa metabólica quebrou.

  Nesta doença: O hepatócito acumula triglicerídeos quando qualquer um de quatro pontos falha: entrada aumentada de ácidos graxos livres, lipogênese de novo aumentada, β-oxidação reduzida, ou exportação de VLDL travada. Cada etiologia ataca um ponto diferente — e é por isso que a mesma morfologia serve a causas tão distintas.

• Adaptação celular

  Diante de uma demanda persistente que ainda não excede a capacidade da célula, o tecido muda de tamanho, de número ou de fenótipo para operar num novo estado estável. A adaptação é reversível por definição: retirado o estímulo, o tecido tende a voltar. Seu preço é trocar uma função especializada por resistência — e é justamente essa troca que cria terreno para lesões posteriores.

  Nesta doença: Enquanto há apenas gordura, o hepatócito continua funcional e o processo é reversível: suspenso o estímulo, os triglicerídeos são mobilizados em semanas. A esteatose simples é adaptação, não lesão — e tratá-la como doença estabelecida distorce o prognóstico.

• Reparo e fibrose

  Quando o parênquima perdido não pode ser reposto — porque as células não se dividem, porque a matriz de suporte foi destruída, ou porque a agressão persiste — o tecido é substituído por colágeno. O reparo restaura a continuidade, não a função. Fibrose é reparo que não sabe parar, e o custo é rigidez, retração e distorção arquitetural permanente.

  Nesta doença: Quando a lipotoxicidade e o estresse oxidativo se somam à gordura, células estreladas perissinusoidais se ativam e depositam colágeno no espaço de Disse. A fibrose começa exatamente onde ocorre a troca metabólica, em padrão "em tela de galinheiro" ao redor de hepatócitos individuais — não nos espaços-porta.

Cadeia causal específica

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   Gatilho / etiologia

   Oferta de ácidos graxos livres acima da capacidade de processamento

   Seja pela lipólise periférica descontrolada da resistência insulínica, seja pelo desvio metabólico imposto pelo etanol, o hepatócito recebe mais substrato lipídico do que pode oxidar ou exportar.

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   Alvo molecular ou celular

   Mitocôndria e via de montagem da VLDL no retículo endoplasmático

   A β-oxidação mitocondrial é a saída oxidativa; a montagem de VLDL é a saída exportadora. Bloquear qualquer uma delas transforma o excedente em triglicerídeo estocado.

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   Resposta celular

   Esterificação e formação de gotículas lipídicas

   Ácido graxo livre é detergente e tóxico para membranas. Esterificá-lo em triglicerídeo e guardá-lo numa gotícula é, paradoxalmente, um mecanismo de proteção — a célula neutraliza o que não consegue eliminar.

   Na lâmina: Vacúolos citoplasmáticos que coalescem e deslocam o núcleo para a periferia

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   Resposta tecidual

   Estresse oxidativo, lipotoxicidade e recrutamento inflamatório

   Metabólitos lipídicos intermediários — não o triglicerídeo em si — geram espécies reativas de oxigênio, estresse do retículo e ativação de células de Kupffer. Aí a adaptação vira lesão: o hepatócito baliçoniza e o lóbulo recebe infiltrado inflamatório misto.

   Na lâmina: Balonização hepatocitária, corpúsculos de Mallory-Denk e inflamação lobular

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   Achado morfológico

   Fibrose perissinusoidal progressiva

   Células estreladas ativadas por citocinas e por produtos da peroxidação lipídica depositam colágeno no espaço de Disse. O sinusoide, antes um canal fenestrado e permeável, ganha uma parede.

   Na lâmina: Colágeno em "tela de galinheiro" ao redor de hepatócitos isolados na zona 3

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   Perda ou alteração de função

   Capilarização do sinusoide e perda de troca metabólica

   O endotélio sinusoidal perde as fenestras e ganha membrana basal. A troca bidirecional entre sangue e hepatócito — razão de ser da arquitetura hepática — é comprometida antes de qualquer alteração de enzima sérica.

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   Manifestação clínica

   Hepatomegalia e alteração de aminotransferases

   O volume acumulado aumenta o tamanho do órgão; a lesão de membrana em hepatócitos balonizados libera ALT e AST. A esteatose simples costuma ser silenciosa — o achado inicial é frequentemente incidental em ultrassonografia.

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   Complicação

   Cirrose e carcinoma hepatocelular

   A fibrose perissinusoidal se estende, forma pontes entre estruturas vasculares e delimita nódulos regenerativos. A regeneração contínua num ambiente de estresse oxidativo aumenta a probabilidade de eventos mutacionais, o que sustenta o risco neoplásico.